Tom Wesselmann fréquente jusqu’en 1951 l’Hiram Collège puis étudie la psychologie à l’université de Cincinnati. Il est incorporé dans l’armée en 1952 et, en réaction, commence à dessiner. Il reprend ensuite ses études, s’inscrit en 1954 à l’Art Academy (Académie des beaux-arts) de Cincinnati et en 1956 à la Cooper Union for the Advancement of Science and Art de New York. Il est alors impressionné lors d’une visite du MOMA par les œuvres de Robert Motherwell et de Willem de Kooning. En 1957, il se lie avec Claire Selley, également étudiante à la Cooper Union qui devient son modèle et sa femme en 1963. Il a eu 3 enfants.
Dès sa sortie de l’école, en 1959, Wesselman entame sa carrière artistique. Voulant se démarquer des courants abstraits en vigueur à ce moment, il décide de s’attaquer aux thèmes traditionnels de la peinture, les nus, les natures mortes, les intérieurs, les portraits, etc. Il cherche de la sorte à se défaire de la forte influence de Willem de Kooning afin de trouver sa propre voie. Il donnera ainsi naissance à différentes séries, notamment les Great American Nudes et les Still Lifes qui le rendront célèbre.
Il recourt au collage et aux juxtapositions, n’hésitant pas à intégrer de véritables objets et des emprunts à l’histoire de l’art au sein d’un tableau. Bien que réticent envers l’expression, Wesselmann est bientôt associé au mouvement du Pop Art au sein duquel il exposera fréquemment.
Plus tard, en 1983, Wesselmann a l’idée de découper du métal des lignes de dessin pouvant être accrochées au mur. Ce sont les Steel Drawings (dessin d’acier). Les lignes du dessin sont directement découpées dans l’acier et souvent peintes. La froideur du métal contraste avec la souplesse des lignes, représentant souvent des nues. Le mur où est accroché l’œuvre devient pour ainsi dire la feuille de papier du dessin. Pour concrétiser cette idée, Wesselmann doit cependant attendre que la technologie de découpe au laser se perfectionne.
À la fin de sa vie, il fait un retour à l’abstraction, sans pour autant renier l’aspect figuratif de ses tableaux.
Il réalise sa première exposition personnelle en 1961, à la galerie Tanager de New York. Bien que connu et bénéficiant d’expositions majeures à l’étranger, il faut attendre le printemps 2012 avant qu’une exposition rétrospective lui soit consacrée en Amérique du Nord, au Musée des beaux-arts de Montréal. En 2018 une rétropective lui est consacrée, sous le titre La promesse du bonheur, au Nouveau musée national de Monaco (Villa Paloma)2.
En 1980, il publie un essai sur le développement de sa peinture sous le pseudonyme de Slim Stealingworth3, ouvrage qui contribua à le faire connaître, surtout en Asie et en Europe.
Wesselmann était un grand amateur et un auteur-compositeur de musique country. Il a composé plus de 400 chansons dans ce genre. Sa chanson I Love Doing Texas With You fait partie de la trame sonore du Secret de Brokeback Mountain d’Ang Lee.
Il décède en 2004 des suites d’une opération cardiaque.